III 期临床研究HIMALAYA的探索性结果支持Tremelimumab联合英飞凡治疗不可切除的肝癌的获益，无论病因如何 重磅发布 III期临床研究TOPAZ-1的更新结果显示，阿斯利康公司的英飞凡（通用名：度伐利尤单抗）联合标准化疗治疗晚期胆道癌 (BTC) 患者，显示出了具有临床意义且持久的总生存期 (OS) 获益。 TOPAZ-1研究是首个显示通过免疫联合治疗方案改善晚期胆道癌患者OS的III期临床研究，其结果于9月12日在巴黎举行的2022年欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 大会上公布（摘要 #56P）。 度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨加顺铂）的更新结果显示，在延长6.5个月的随访时间后，临床疗效提升，对比单独化疗，死亡风险降低了24%（基于 0.76 的风险比 [HR] ; 95% 置信区间 [CI], 0.64–0.91)。更新后的中位OS为12.9个月，而化疗为11.3个月。两年内存活的患者数量约为单独化疗的两倍多（23.6% vs. 11.5%）。无论疾病状态、肿瘤位置或PD-L1表达如何，所有预先设定的亚组的结果都是一致的。此外，在肿瘤大小保持不变（疾病稳定）以及肿瘤变小或消失的患者（应答者）中观察到了OS获益。 度伐利尤单抗联合化疗仍然显示出良好的耐受性，在较长的随访期内没有观察到新的安全性信号。60.9%接受度伐利尤单抗联合化疗的患者以及63.5%接受单独化疗的患者经历了3级或4级治疗相关的AE。与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗并未增加因不良事件 (AE) 导致的停药率（度伐利尤单抗联合化疗为8.9%，化疗为11.4%）。 医学博士、首尔国立大学医院和首尔国立大学医学院内科肿瘤内科教授、TOPAZ-1 III期临床试验的主要研究者Do-Youn Oh表示: 令人兴奋地看到，在中位随访近两年后，度伐利尤单抗联合化疗相比目前晚期胆道癌的标准治疗提高了患者的总生存期。在过去十年中，由于治疗进展有限，这些患者长期以来一直面临着令人沮丧的预后。这是首个能改变此类疾病进程的基于免疫治疗的方案，应当成为新的标准治疗。 阿斯利康全球执行副总裁，肿瘤研发负责人Susan Galbraith表示: 这些更长随访时间的数据巩固了度伐利尤单抗联合标准化疗治疗晚期胆道癌患者的生存获益和良好的耐受。凭借这些结果，以及来自HIMALAYA研究的探索性数据和最近FDA基于TOPAZ-1研究的上市批准，我们将继续加速实现为急需新治疗选择的消化道肿瘤患者延长生存期的承诺。 更新结果总结：TOPAZ-1研究
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度伐利尤单抗联合化疗 |
单独化疗 |
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OSi,ii |
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中位OS (95% CI) (月) |
12.9 |
11.3 |
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HR (95% CI)iii |
0.76 (0.64, 0.91) |
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12个月OS率 (95% CI) (%)iv |
54.3 |
47.1 |
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24个月OS率 (95% CI) (%) |
23.6 |
11.5 |
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BoR的OSv,vi |
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中位OS (95% CI), 应答者, 月 |
19.5 |
15.7 |
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HR (95% CI) 应答者iii |
0.69 (0.46, 1.04) |
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中位OS (95% CI), 疾病稳定 (SD), 月 |
13.6 |
11.5 |
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HR (95% CI) SDiii |
0.77 (0.62, 0.96) |
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应答者中的12个月OS率 (95% CI) (%)iv |
75.8 |
75.0 |
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疾病稳定人群的12个月OS 率 (95% CI) (%)iv |
57.5 |
48.0 |
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应答者中的24个月OS率 (95% CI) (%)iv |
40.6 |
20.5 |
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疾病稳定人群的24个月OS 率 (95% CI) (%)iv |
20.7 |
10.6 |
OS,总生存期; HR,风险比; CI,置信区间; BoR,最佳整体反应; SD,疾病稳定
i. 分析6.5 个月的额外随访（数据截止日期：2022 年 2 月 25 日），总体OS事件成熟度为76.9%
ii. 在该分析的数据截止时，度伐利尤单抗联合化疗组的中位 (95% CI) 随访时间（使用inverse Kaplan-Meier 法计算，以及反向的OS删失指标）为23.4 (20.6–25.2)个月，单独化疗组为 22.4 (21.4–23.8) 个月
iii. 使用Cox比例风险模型计算HR
iv. 使用 Kaplan-Meier 法计算的OS率
v. 为了避免非死亡的时间偏倚，只有存活≥3个月的受试者会被纳入该最佳客观应答的OS分析，
vi. BoR 由研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 在所有基线时具有可测量病灶的随机受试者中进行评估，并定义为应答（完全缓解或部分缓解）、SD或疾病进展（PD）；BoR 是根据中期分析数据截止（2021 年 8 月 11 日）确定的
本月初，基于TOPAZ-1研究的结果，度伐利尤单抗联合化疗在美国被批准用于治疗患有局部晚期或转移性BTC的成人患者。欧洲、日本和其他几个国家目前也在基于TOPAZ-1研究的结果审查监管申请。
2021年10月，TOPAZ-1研究在预先设定的中期分析中达到了OS的主要终点，与化疗相比，死亡风险降低了20%（基于HR 0.80；95% CI，0.66-0.97；双侧p值=0.021)。
关于ESMO大会上公布的III期临床研究HIMALAYA针对不可切除的肝细胞癌的病因学的探索性分析
同样在ESMO大会上，III 期临床研究HIMALAYA的探索性分析评估了疾病原因对不可切除肝细胞癌患者治疗结局的影响（摘要 #714P）。来自HIMALAYA研究的数据表明，无论潜在的疾病原因如何（乙型肝炎病毒 [HBV]、丙型肝炎病毒 [HCV] 或非病毒性），STRIDE方案的OS均优于索拉非尼。度伐利尤单抗单药治疗优于索拉非尼的类似趋势也在亚组间观察到。
2021 年，III期临床研究HIMALAYA的阳性结果显示，度伐利尤单抗联合单次启动剂量的抗CTLA4抗体tremelimumab（STRIDE方案）与索拉非尼相比，一线治疗既往未接受过全身治疗且不适合局部治疗的不可切除的肝细胞癌（HCC）患者具有显著统计学意义和临床意义的OS改善。与索拉非尼相比，接受STRIDE方案治疗的患者死亡风险降低了22%（基于 HR 0.78，96.02% CI 0.65-0.93；p=0.0035）。近三分之一（31%）的患者在三年时仍然存活，而这一比例在索拉非尼组仅为五分之一（20%）。
对亚组不平衡预后因素进行校正后，与索拉非尼相比，接受STRIDE方案治疗的HBV患者的死亡风险降低了36%（基于HR 0.64，95% CI 0.47-0.86）。中位缓解持续时间为25.69个月，而索拉非尼治疗组为17.00个月。与索拉非尼相比，接受STRIDE方案治疗的HCV患者的死亡风险降低了11%（基于HR 0.89；95% CI 0.63-1.25）。中位缓解持续时间为 13.5个月，而索拉非尼治疗组为15.7个月。与索拉非尼相比，接受STRIDE方案治疗的非病毒患者的死亡风险降低了 23%（基于HR 0.77；95% CI 0.59-1.00）。中位缓解持续时间为13.21个月，而索拉非尼治疗组为6.01个月。STRIDE方案和度伐利尤单抗单药治疗方案的安全性在病因学亚组中是一致的。
以往，病毒性HCC（与慢性乙型肝炎或丙型肝炎相关的肝硬化相关疾病）一直是该疾病的主要病因。在过去的二十年里，非病毒性HCC（与非病毒性因素相关的疾病，包括肝病、肥胖和糖尿病）的患病率显著增加。HIMALAYA研究是唯一*1一项证明免疫治疗对非病毒性HCC 受试者存在生存获益的III期临床研究1,2。
基于HIMALAYA 研究的结果，全球监管机构正在对STRIDE方案治疗不可切除的HCC的疗效进行审查。
*唯一是指截至2022年9月13日。
关于胆道癌
胆道癌（BTC）是一组罕见的侵袭性消化道（GI）肿瘤，形成于胆管（胆管癌）、胆囊或壶腹（胆管和胰管连接到小肠的地方）的细胞中3,4。每年，美国、欧洲和日本约有50,000人，全球约210,000人被诊断出患有BTC5-7。这些患者的预后很差，患者的五年生存率大约只有5% 到15%8。
胆管癌在中国和泰国更常见，在西方国家呈上升趋势3,8。胆囊癌则在南美洲、印度和日本的某些地区更为常见9。
影响胆管和胆囊的早期 BTC 通常没有明显的症状，因此大多数 BTC 新发病例在晚期才被诊断，而此时治疗选择有限且预后较差8-10。
关于肝癌
大约75%的原发性肝癌是肝细胞癌11。80-90% 的肝细胞癌患者还患有肝硬化，这主要是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染引起的。慢性肝病与炎症有关，且随着时间的推移，会导致免疫抑制并引起肝细胞癌的发生12。
超过一半的患者通常是在症状首次出现时确诊，但已是晚期13。对于面临治疗选择有限的肝细胞癌患者来说，其治疗需求仍远未被满足。肝癌独特的免疫环境为研究利用免疫系统治疗肝细胞癌的药物提供了明确的理论依据13。
关于TOPAZ-1研究
TOPAZ-1 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床试验，对比了度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨加顺铂）与安慰剂联合化疗作为一线治疗的疗效。试验入组了 685 名不可切除的晚期或转移性 BTC 患者，包括肝内和肝外胆管癌和胆囊癌患者（壶腹癌除外）。
试验的主要终点是总生存，关键次要终点包括无进展生存期、客观缓解率和安全性。该试验正在包括美国、欧洲、南美洲以及韩国、泰国、日本、中国等多个亚洲国家，共17个国家的105 个中心进行。
关于HIMALAYA研究
HIMALAYA研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，该试验比较了度伐利尤单抗单药治疗和由300mg的单次启动剂量的 tremelimumab 联用1500mg的度伐利尤单抗，随后每 4 周一次给药度伐利尤单抗组成的STRIDE 方案，与作为标准治疗的多激酶抑制剂索拉非尼单药治疗的效果。
该研究入组总共1,324名不可切除的晚期肝细胞癌患者。这些患者之前未接受过全身治疗，且不适合局部治疗（仅限于肝脏和周围组织的治疗）。
该研究在16个国家的190个中心进行，包括美国、加拿大、欧洲、南美洲和亚洲。主要终点是STRIDE方案相比索拉非尼单药治疗的OS，关键次要终点包括度伐利尤单抗相比索拉非尼治疗的OS、STRIDE 方案和度伐利尤单抗单独用药的客观缓解率和无进展生存期 (PFS)。
关于度伐利尤单抗
度伐利尤单抗是一个人源化的PD-L1单克隆抗体，能够阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸并恢复被抑制的免疫反应。
度伐利尤单抗是首个获批用于放化疗后没有出现疾病进展的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的以治愈为目的的免疫疗法，基于Ⅲ期临床试验PACIFIC研究的结果，已成为全球标准治疗方案。
度伐利尤单抗目前在多个国家被批准用于多种肿瘤类型，包括用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）；既往经治的晚期膀胱癌患者以及联合化疗（吉西他滨加顺铂）治疗局部晚期或转移性BTC。
自2017年5月首次获批以来，已有超过100, 000名患者接受了度伐利尤单抗治疗。
作为整体研发计划的一部分，度伐利尤单抗目前正以单药或者联合其它抗癌药物的形式，探索在非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、肝细胞癌、胆管癌（肝癌的一种类型）、食管癌、胃癌和胃食管结合部癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌和其它实体肿瘤等方向的治疗前景。
度伐利尤单抗的联合治疗方案已凭借在不可切除的晚期肝癌 (HIMALAYA)、转移性NSCLC (POSEIDON) 和可切除的NSCLC (AEGEAN)等多个其他癌种治疗的III期研究阳性结果证明了临床获益。来自HIMALAYA和POSEIDON研究的数据正在全球卫生当局审查中。
关于Tremelimumab
Tremelimumab是一种人源的单克隆抗体，并且是具有靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4) 的活性的潜在新药。Tremelimumab阻断CTLA-4的活性，有助于T细胞的活化并增强对肿瘤的免疫应答，促进癌细胞死亡。
除了HIMALAYA研究，tremelimumab目前正在验证针对包括膀胱癌（VOLGA 和 NILE）、局灶性 HCC（EMERALD-3）和 SCLC（ADRIATIC）等多种肿瘤类型与度伐利尤单抗联合用药的疗效。
全球监管机构也在基于POSEIDON III 期临床研究的结果审查tremelimumab联合度伐利尤单抗治疗转移性NSCLC的效果。
